hrvatski

Uloga poremećaja funkcije lizosoma u metabolizmu prekursora amiloid-beta peptida i homeostazi kolesterola u staničnim i mišjim modelima Niemann-Pickove bolesti tipa C

Alzheimerova bolest (AB) je najčešća neurodegenerativna bolest. Nakupljanje peptida amiloid-β (Aβ) u mozgu je jedno od glavnih histopatoloških obilježja bolesti. Peptidi Aβ nastaju proteolitičkim cijepanjem proteina prekursora peptida amiloid beta (APP), a disfunkcija u kojoj je dokazanaunutarstaničnog endosomalno-lizosomalnog puta predstavlja jednu od najranijih patoloških promjena bolestia disfunkcija. Također, pokazano je da razina kolesterola modulira razinu peptida Aβ, ali molekularni detalji ovog efekta još uvjek nisu poznati. Cilj ove disertacije je razjasniti Najizraženije histopatološko obilježje bolešću zahvaćenih mozgova je nakupljanje peptida amiloid beta (Aβ) koji stvaraju membranske proteaze cijepanjem proteina prekursora peptida amiloid beta (APP). Ppovezanost nica između razine stvaranja peptida Aβ, pravilne funkcije endosomalno-lizosomalnog sustava i homeostaze kolesterola u nastanku Alzheimerove bolesti. U istraživanju smo koristili rijetku monogensku nasljednu bolest Niemann-Pick tipa C (NPC) je također pronađena u rijetkoj, nasljednoj, lizosomalnoj bolesti nakupljanja, bolesti Niemann-Pick tipa C (NPC). U ovom radu smo koristili NPC bolest kao model koja pokazuje niz sličnosti s AB. istraživanja uloge disfunkcije lizosoma na metabolizam proteina APP, homeostazu kolesterola i razvoj neurodegeneracije. Naši rezultati pokazuju pokazuju da je u bolesti NPC disfunkcija endosomalno-lizosomalna disfunkcija u bolesti NPC djelomičnaog karaktera, primarno lizosomalnog porijekla te da ju i nije ju moguće „popraviti“ modulacijom autofagosomalnog puta. Ovu tvrdnju smo dodatno dokazali iInhibicijom lizosomalnih proteaza katepsina B i L i/ili njihovom genetskom delecijom uočili smo usku povezanost između disfunkcije lizosoma, nakupljanja kolesterola u njima i zabilježili slične efekte na metabolizam kolesterola, cijepanje proteina APP i nakupljanja peptida Abetalokalizaciju i razinu lizosomalnih proteina. Tretmanom metil-β-ciklodekstrinom, koji se pokazao učinkovitim u smanjenju kolesterol-ovisnih patoloških promjena u mišjem modelu bolesti NPC, smo djelomično ublažili fenotip inhibicijenedostatka funkcije katepsina B i L. Testirali smo i nove PET-radioligande u praćenju i neurodegenerativnih i neuroinflamatornih promjena u uzorcima moždanih rezova miševa NPC1-/- u odnosu na NPC1+/+. u prirodu bolesti NPC na našem staničnom i tkivnom modelu. Naši rezultati ukazuju da disfunkcija lizosoma može biti okidač poremećaja homeostaze kolesterola u AB te da bi smanjenje razine kolesterola djelovalo protektivno u nastanku/razvoju ove teške i još uvijek neizlječive neurodegenerative bolesti.pridonose razumijevanju uloge lizosoma u metabolizmu proteina APP i kolesterola u patogenezi Alzheimerove bolesti i bolesti Niemann-Pick tip C.

Alzheimerova bolest ; APP ; lizosomi ; LAMP1 ; NPC1 ; BACE1 ; bolest Niemann-Pick tipa C ; kolesterol ; EGFR ; neurodegeneracija ; CB2 receptori

nije evidentirano