hrvatski

Amilin kao mogući uzročnik smrti beta-stanica Langerhansovih otočića kod tipa 2 dijabetesa

Stanični odgovor na stres obuhvaća određene biokemijske i genetičke promjene koje stimuliraju različiti stresni poticaji poput nedostatka trofičkih faktora, ionizirajućeg zračenja, slobodnih radikala, hipoksije, ishemije, toplinskog šoka ili aktivacije receptora smrti. Ti potencijalno štetni poticaji stimuliraju (programiranu) smrt stanice ili aktivaciju obrambenih mehanizama stanice na koju djeluju. Članovi obitelji protein kinaza aktiviranih mitogenima (MAPK), kinaze regulirane vanstaničnim signalima (ERK), kinaze koje fosforiliraju N-terminalni dio c-Jun-a (JNK) i p38 MAPK, nalaze se na sjecištu brojnih signalnih putova i svojom aktivacijom utječu na konačan odgovor stanice na neki poticaj. Ispitivanje signalnih putova bitnih za preživljavanje i/ili smrt stanice, te modulacija ekspresije i aktivacije glavnih sudionika tih putova, predstavljaju novu strategiju u liječenju brojnih bolesti. Ispitivali smo djelovanje amilina, peptida koji je mogući uzročnik smrti  -stanica Langerhansovih otočića gušterače kod tipa 2 dijabetesa, na RINm5F stanicama inzulinoma štakora, koje predstavljaju dobar model za proučavanje  -stanica gušterače. Nanomolarne koncentracije humanog amilina potiču umiranje RINm5F stanica, ovisno o vremenu izloženosti stanica amilinu i o primijenjenoj koncentraciji amilina. Ispitivanjem morfoloških promjena integriteta kromatina pokazali smo da stanice prvenstveno umiru procesom apoptoze. Smrti stanica su prethodile snažna i dugotrajna aktivacija stresnih kinaza, JNK i p38 MAPK, te aktivacija kaspaze-3, koje je inducirao amilin. Inhibitor MEK1 (aktivatorske kinaze ERK kinaze), PD 98059, nije utjecao na preživljavanje RINm5F stanica, pa pretpostavljamo da aktivacija ERK nema ulogu u procesu apoptoze koji inducira amilin. Inhibicija aktivacije JNK (imunosupresivnim lijekom FK 506) ili p38 MAPK (specifičnim inhibitorom p38, SB 203580) značajno je potisnula aktivaciju kaspaze-3 i potaknula je preživljavanje stanica. Istovremenom primjenom FK 506 i SB 203580, ili primjenom inhibitora kaspaze-3, Ac-DEVD-CHO, gotovo je u potpunosti potisnuto kidanje prokaspaze-3 i umiranje stanica. Rezultati ukazuju da amilin stimulira snažnu i dugotrajnu aktivaciju JNK i p38 MAPK koje aktiviraju kaspazu-3, te tako inducira apoptozu RINm5F stanica.

amilin; apoptoza

nije evidentirano