hrvatski

MOLEKULARNI UČINCI NOVOSINTETIZIRANIH DERIVATA L-ASKORBINSKE KISELINE NA TRANSFORMIRANE I NORMALNE STANICE LJUDI IN VITRO.

U ovom doktorskom radu istražen je biološki potencijal četiriju serija novih derivata L-askorbinske kiseline (L-ASA) (ukupno 67) koji se strukturno razlikuju s obzirom na supstituente na triazolnom prstenu i postojanje dvostruke veze između atoma C-4 i C-5. Ispitivanjem antiproliferacijskog učinka na tumorskim i netransformiranim staničnim linijama izdvojena su dva derivata (4e i 8m) sa selektivnim i najjačim učinkom na MCF-7 stanicama. Predviđeni mehanizam djelovanja svih derivata istražen je in silico metodom QSAR (eng. Quantitative structure – activity relationship) kojom je odabrana najvjerojatnija potencijalna meta, CDC25A (za 28, 35% ispitanih derivata). PASS (eng. Prediction of Activity Spectra for Substances) – analizom pokazan je potencijalni kemoprotektivni učinak oba odabrana derivata. Biološki mehanizam djelovanja za derivate koji su pokazali značajan antiproliferacijski učinak dodatno je istražen i validiran analizom metaboličkog statusa i metodama proteomike. Signalni procesi regulirani faktorom hipoksije HIF-1α odabrani su kao najvjerojatniji potencijalni mehanizam selektivnog antiproliferacijskog učinka odabranih derivata. Antioksidativna aktivnost analizirana je DPPH metodom za one strukture s potencijalnim antioksidativnim svojstvima, te je ista bila izraženija u derivata koji imaju 1, 2, 3-triazolil povezan s etilenskom poveznicom, s benziliranim laktonskim prstenom i C-6 supstituirani 1, 2, 3-triazolnim derivatima L-ASA s dvostrukom vezom u položaju C4=C5. Ispitivanjem staničnog metabolizma utvrđeno je kako pojedini derivati iz grupe derivata sa slobodnim hidroksilnim skupinama na atomima C-2 i C-3 i iz grupe C-6 supstituiranih 1, 2, 3-triazolnih dibenzilnih derivata L-ASA nisu mijenjali funkciju mitohondrija. Zaključno, 1, 2, 3-triazolni derivati L-ASA nove su potencijalne protutumorske i antioksidativne strukture koje se daljnjom kemijskom optimizacijom mogu koristiti za razvoj agensa za protutumorsku terapiju ili kao antioksidanti.

L-askorbinska kiselina ; 1, 2, 3-triazolni derivati L-askorbinske kiseline ; antiproliferacijski učinak ; antioksidativna aktivnost

nije evidentirano