hrvatski

Deset godina primjene beta interferona u liječenju multiple skleroze

Multipla skleroza (MS) je upalna autoimuna demijelinizacijska bolest središnjeg živčanog sustava karakterizirana multifokalnom upalnom destrukcijom mijelina, oštećenjem aksona i gubitkom oligodendrocita. U patogenezi bolesti sudjeluju aktivirani T-limfociti koji uzrokuju endotelijalne promjene krvno-moždane barijere, izlučuju upalne medijatore i potiču kaskadu upale. U nastanku bolesti značajna je uloga interferona gama koji su proizvedeni iz aktiviranih T-stanica, klase TH 1, koji aktivira makrofage na produkciju proteaza i TNF-a (tumor necrosis factor) koji uništavaju oligodendrocite pospješujući nastanak i progresiju bolesti. Bolest može imati benigni ili maligni tijek, a prema obliku može biti ; relapsno-remitentna MS &#8211; RRMS, sekundarno progresivna - SPMS, primarno progresivna &#8211; PPMS i progresivno-relapsirajuća &#8211; PRMS. Najčešći oblik bolesti, u otprilike 85% slučajeva je RRMS. Unazad deset godina u profilaktičkom liječenju pogoršanja bolesti kao jedna od vrsti imunomodulacijskog liječenja koje mijenja prirodni tijek bolesti oboljelih od multiple skleroze koriste se interferoni beta. Njihov mehanizam djelovanja nije u potpunosti poznat ali se zna da imaju antivirusni, imunomodulacijski i antiproliferativni učinak. Utječu na povećanje broja i aktivaciju CD8 supresorskih stanica čiji je broj smanjen u oboljelih od multiple skleroze, inhibiraju sekreciju interferona-gama koji pogoduje nastanku i progresiji bolesti, inhibiraju interferonom-gama induciranu ekspresiju antigena klase II MHC-a na glijalnim stanicama, utječu na pad limfotoksina (LT) i TNF koji oštećuju funkciju oligodendrocita i pospješuju astrogliozu čime je smanjena mogućnost prijelaza aktiviranih imunoloških stanica kroz krvno-moždanu barijeru i povećavaju TH2 citokine ; interleukin 4 (IL-4, IL-10) potičući njihovu produkciju kao i produkciju transformirajućeg čimbenika rasta-beta (TGF-beta) iz T-helper stanica. U liječenju multiple skleroze u svijetu se upotrebljavaju rekombinirani beta interferoni ; glikozilirani oblik kao interferon beta 1a, koji je sličniji prirodnom humanom beta interefronu (Rebif&reg ; -Serono i Avonex&reg ; -Biogen), registriran je na tržištu Europe, Kanade i Amerike 1998. godine, te neglikozilirani oblik kao interferon beta 1b (Betaseron&reg ; -Berlex Laboratories i Betaferon&reg ; -Schering AG) za učinkovitost kojega od 1993. godine postoji provedena prva klinička studija. Interferoni beta 1 a proizvode se iz stanica sisavaca, zbog čega su po svojoj strukturi sličniji prirodnom humanom betainterferonu, dok se interferoni beta 1 b proizvode iz kultura bakterije E. coli. Do danas je u svijetu provedeno više značajnih kliničkih studija kojima se testirala i uspoređivala učinkovitost pojedinih gore navedenih interferona u liječenju bolesnika oboljelih od različitih oblika MS, prvenstveno oboljelih od RRMS. Uspoređivala se učinkovitost liječenja ovisno o ; vrsti primijenjenog betainterferona u odnosu na drugi primijenjeni betainterferon ili placebo, učestalosti primjene lijeka (jednom tjedno, tri puta tjedno, svaki drugi dan), dužini primjene lijeka (godinu, dvije, više godina), načinu primjene (s.c. = subkutano, i.m. = intramuskularno) i dozi primijenjenog lijeka te invalidnošću na početku i na kraju primjene lijeka prema EDSS skali (tj. skali invaliditeta kojom se invaliditet oboljelih od multiple skleroze boduje od 0 za uredan neurološki status, do 10 kada nastupa smrt bolesnika). Vrijednost pojedinog betainterferona ocjenjivala se sa brojem relapsa (povrata ili pogoršanja bolesti) u bolesnika, progresijom bolesti, smanjenjem invaliditeta prema EDSS skali za 1 bod, smanjenjem broja aktivnih demijelinizacijskih lezija na magnestkoj rezonanci (MR), te smanjenjem opsežnosti lezija na MR u razdoblju primjene lijeka u bolesnika. Najpoznatije kliničke studije su slijedeće ; prva multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebo kontrolirana studija iz 1993.g. u bolesnika oboljelih od RRMS (usporedba primjene betainterferona 1b i placeba), PRISMS studija (usporedba primjene dviju različitih doza betainterferona 1a - Rebifa&reg ; 22 mcg (6MIU) s.c. 3x tjedno i Rebifa&reg ; 44 mcg (12MIU) s.c. tri puta tjedno), SPECTRIMS (Secondary Progressive Efficiacy Clinical Trial in MS) , ETOMS (Early Treatment of Multiple Sclerosis With Rebif), EVIDENCE (komparativna studija učinkovitosti primjene Rebifa&reg ; i Avonexa&reg ; ), OWIMS (usporedba primjene Rebifa&reg ; u dozi 22 mcg s.c. i 44 mcg s.c. jednom tjedno). Na Tabeli 1. prikazana je analiza učinkovitosti pojedinih vrsta betainterferona (Chofflon et al. European J of Neurology 2000 ; 7:369-80.) mcg doza COPAXONE AVONEX1X33 REBIF3X22 3X44 BETAFERON8MIU %smanjenja relapsa u 1 grelapsa u 2 g 3329 9, 618 33 3729 32 3331 %povećanja vremena do 1. relapsa bez relapsa u 1 gbez relapsa u 2 g 2445 4631 59 8769 11970 113 5693 vrijeme do progresije nesposobnosti% smanjenja progresije 4 37 55 797, 7 46 15 %smanjenja T2 aktivnosti u 2 g% smanjenja T1-Gd (9 mj) 29 33 67 7853 74 Rekombinirani betainterferoni odobreni su za liječenje RRMS ali se diskusija nastavlja o njihovoj stvarnoj učinkovitosti, nuspojavama i cijeni. Meta-analiza objavljenih randomiziranih placebo-kontroliranih studija o njihovoj primjeni u bolesnika sa RRMS (u razdoblju od 1993-2002) metodom Cochrane Collaboration pokazala je da ; blago reduciraju broj bolesnika koji su inmali egzacerbacije tijekom prve godine liječenja te da je klinički učinak poslije prve godine primjene nesiguran i potrebne su nove studije o dugoročnoj primjeni rekombiniranih oblika betainterferona te cost-effect analize (Filippini G. et al. Interferons in relapsing remitting multiple sclerosis: a systematic review. Lancet 2003 ; 361:545-52.). Liječenje betainterferonima može biti povezano i sa pojavom neutralizirajućih antitijela. Imunološke studije su pokazale da neutralizirajuća antitijela mogu prolongirati biološko vrijeme života citokina i tako djelovati povoljno. Pojava neutralizirajućih protutijela uz primjenu interferona može biti vezana uz gubitak učinkovitosti. Nuspojave primjene navedenih betainterferona su slijedeće: &laquo ; flue-like&raquo ; simptomi, promjene kože na mjestu aplikacije, povišeni jetreni testovi, depresija, alergija. Kod primjene Avonexa&reg ; moguća je i anemija a kod primjene Betaserona&reg ; i citopenija. U Republici Hrvatskoj su od 1997. godine na teret HZZO-a (Hrvatskog zavoda za zdravstveno osiguranje) u upotrebi dvije vrste interferona beta ; Rebif&reg ; &#8211; interferon beta 1b (Serono) 22 mcg s.c. 3x tjedno, te Betaferon&reg ; &#8211; interferon beta 1a (Schering AG) 8MIU s.c. svaki drugi dan. Povjerenstvo za lijekove HZZO-a odobrava liječenje betainterferonom 1b ili 1a na temelju slijedećih kriterija ; dob bolesnika od 18-55 godina, sposobnost hoda najmanje 500 m bez pridržavanja (EDSS=4 ili <4), trajanje bolesti najmanje godinu dana, najmanje dvije faze pogoršanja tijekom zadnje dvije godine prije primjene lijeka, odsutnost trudnoće u bolesnica, odsutnost psihičkih (depresivnih) poremećaja.

beta interferon; multipla skleroza

nije evidentirano