hrvatski

Sinteza, fotokemijska sinteza i antitumorsko djelovanje amidino derivata benzo[2, 3-c]tieno-kinolona

Kako bi se ispitala antitumorska aktivnost novih amidinskih derivata iz reda benzo[b]tieno[2, 3-c] (6a-g, 9a-d), tieno[3', 2':4, 5]tieno[2, 3-c] (13a-b) i tieno[2', 3':4, 5]tieno[2, 3-c] (13c-d) kinolona te utjecaj strukture na biološku aktivnost, priređen je niz različito supstituiranih (R = H, CH3, OCH3, COOCH3, Br, CN) spojeva iz navedenih redova. Navedeni spojevi priređeni su višestupnjevitom sintezom. Kondenzacijom odgovarajuće supstituiranih 3-klorbenzo[b]tiofen ili tienotienil-2-karbonil-klorida sa supstituiranim benzamidinima, dobiveni su odgovarajući karboksamidi, supstituirani amidinskim (5b-f) ili cijano skupinama (4a, b, 7a-e, 11a-b). Cijano-supstituirani karboksamidi prevedeni su u amidino-supstituirane karboksamide Pinnerovom reakcijom (5a, 5g, 8a-e, 12a-d). Reakcijom fotokemijskog dehidrohalogeniranja su amidino-supstituirani karboksamidi ciklizirani u odgovarajuće kinolone (6a-g, 9a-d, 13a-d). Ispitivanja antiproliferativnog i citotoksičnog djelovanja svih priređenih spojeva su provedena na staničnim linijama karcinoma cerviksa (HeLa), dojke (MCF-7), debelog crijeva (SW 620), pankreasa (MIA PaCa-2) i grkljana (Hep-2), te na normalnim fibroblastima čovjeka (WI-38) MTT testom. Svi ispitivani spojevi posjeduju određeno antipoliferativno djelovanje. Cijano-supstituirani karboksamidi (4a, 7a-e, 11a-b) pokazju izrazito i selektivno antiproliferativno djelovanje, ali i većina, osim 7a i 11a-b, inhibira rast nomalnih fibroblasta. Amidino- tieno[3', 2':4, 5]tieno[2, 3-c] (13a-b) i tieno[2', 3':4, 5]tieno[2, 3-c] (13c-d) kinoloni su neselektivni u svom antiproliferativnom djelovanju. Benzo[b]tienotkinoloni (6a, 6d, 9c) posjeduju najizrazitiju selektivnost. Kako bi se dobilo više informacija o utjecaju strukture spojeva na biološku aktivnost, ispitane su interakcije spojeva 6d, 9c, 5d, 8d i 13a-d s dvolančanim polinukleotidima (DNA i sintetske homopolinukleotidne RNA). Ispitivanja vezanja provedena su pomoću UV/Vis i fluorescencijske titracija, te praćenjem promjena temperatura "taljenja" polinukleotida. Kinoloni interkaliraju dvostruke uzvojnice DNA (6d, 9c i 13a-d) i RNA (6d, 9c), dok amidino supstituirani karboksamidi (5d, 8d) slabo interagiraju s polinukleotidima neinterkalativnim načinom. Ključne riječi: amidi, kinolon, cijano-derivati, amidini, fotokemijsko dehidrohalogeniranje, antitumorska aktivnost, interkalatori, DNA/RNA

amidi; kinolon; cijano-derivati; amidini; fotokemijsko dehidrohalogeniranje; antitumorska aktivnost; interkalatori; DNA/RNA

nije evidentirano