hrvatski

Priprava 2-aminopirimidinskih derivata, mogućih inhibitora tirozinskih kinaza

Limfoidna stanična kinaza, p56lck, i preotin asociran sa zeta lancem, TAP-70, dvije su kinaze neophodne za aktivaciju T-stanica i prema tome inhibitori p56lck i ZAP-70 imaju moguću primjenu u liječenju autoimunih bolesti. Pripravljena je serija N-fenil-2-aminopirimidina koja uključuje različite N2-fenil i 4-supstituente na pirimidinskom prstenu i ispitana su njihova inhibitorska svojstva prema tirozinskim kinazama p56lck i ZAP-70. Optimiranje spojeva dovelo je do nanomolarnog inhibitora p56lck i mikromolarnog inhibitora ZAP-70. Određene su kristalne strukture za četiri derivata N-fenil-2-aminopirimidina. Novosintetizirani spojevi te pirazolopirimidinski derivat, PP2 i staurosporin kao standardi uklopljeni su u aktivno mjesto kinazne domene p56lck. Dobivene geometrije kompleksa PP2 i staurosporina s p56lck dobro se slažu s podacima dobivenim rentgenskom strukturnom analizom. Uklopljeni N-fenil-2pirimidinski derivati pokazuju vodikove veze vrlo slične kao i PP2. Energije interakcije između enzima i inhibitora izračunate su korištenjem pet različitih funkcija vrednovanja i korelirane su s izmjerenim aktivnostima na p56lck.

dizajn lijekova; N-fenil-2-aminopirimidin; krislatna struktura; molekulsko uklapanje; p56lck; tirozinska kinaza; ZAP-70

nije evidentirano