francuski

Etude clinique, génétique et épidémiologique de la dystrophie des ceintures de type 2A (LGMD2A) en Croatie

Objective was to define phenotype, genetics and epidemiology of calpainopathy (LGMD2A) in Croatia. The authors assessed 47 patients from 30 apparently unrelated families with CAPN3 gene mutations and LGMD and collected results of mutation analysis, clinical, family and epidemiology data. Six different CAPN3 mutations were found: 550delA, R541W, P82L, delFWSAL, R49H, Y537X, accounting for 93% of CAPN3 chromosomes in the studied population. 550 delA was the most frequent mutation found on 43/60 (72%) analysed CAPN3 chromosomes, while other five mutations ranged from 8 to 2%. In 26 families two CAPN3 alleles were identified. In remaining 4 families in which only one allele was found 550delA was present in 3 of 4 alleles, and P82L in one. High frequency of healthy 550delA heterozygotes (1 in 133) and relative frequency of healthy heterozygotes for C826A mutation responsible for LGMD2I (1 in 524) in our general population pushed us to clinical re-examination and testing of C826A mutation in FKRP of 4 probands with only one CAPN3 allele. One of 4 female patients was homozygous for C826A in addition to coincidental presence of 550delA. Therefore we decided to analyse only patients from families with two known alleles. Our preliminary results concerning clinical features agree in general with previous data, but suggest that clinical symptoms are more severe in homozygous 550delA patients (16M: 11F), who loose their autonomy at around 20 years, even marked inter- and intra-familial variability in the clinical expression exist. More detailed analysis of individual patients from the same family suggests that external factors (regular exercises and postponed use of a wheelchair) might be more important than the role of possible modifier genes. The mildest form was observed in consanguineous, homozygous P82L siblings (1F: 2M) who were ambulant by fortieth and sixtieth. The only one compound heterozygote del FWSAL/R541W is in functional stage III at the age of 31. Compound heterozygotes having one allele 550delA, have variable, "intermediate" forms of disorder. All but one of 42 patients are still alive. A 47-year old homozygous 550delA patient died suddenly from rupture of cerebral aneurysm. So, now we follow up 41 patents (25M and 16F, aged 7-71 years) from 25 families. To study natural history of calpainopathy both alleles must be known as well as genetically homogenous groups should be follow up according to as simple as possible protocol. / Objectif ete définir le phénotype, la génétique et l'épidémiologie de la calpaï ; nopathie (LGMD2A) en Croatie. Les auteurs ont évalué 47 patients atteints de dystrophie des ceintures issus de 30 familles apparemment non apparentées ayant des mutations du gène CAPN3 et ont collecté les résultats d'analyse de mutations, en même temps que les données cliniques, familiales et épidémiologiques. Six mutations différentes de CAPN3 ont été trouvées: 550delA, R541W, P82L, delFWSAL, R49H, Y537X, rendant compte de 93% des cas étudiés. 550 dela est la mutation la plus fréquemment trouvée sur 43/60 (72%) des chromosomes analysés, tandis que les cinq autres mutations comptent pour 8 à 2% chacune. Dans 26 familles, les deux allè les CAPN3 ont été identifiés. Dans les 4 familles restantes dans lesquelles seulement un allè le a été trouvé, 550delA est présente dans 3 des 4 allè les, et P82L dans un. La fréquence élevée d'hétérozygotes 550delA sains (1 sur 133) et la fréquence relative d'hétérozygotes sains pour la mutation C826A responsable de LGMD2I (1 in 524) dans notre population générale nous a poussé à un re-examen clinique et à tester la mutation C826A de FKRP dans 4 cas index ayant seulement un allè le muté CAPN3. Une des 4 patientes est homozygote pour C826A en addition de la présence coïncidente de 550delA. Ainsi, nous avons décidé d'analyser seulement des patients de familles avec les deux allè ; les connus. Nos résultats préliminaires concernant les caractéristiques cliniques sont en accord global avec les données précédentes, mais suggèrent que les symptômes cliniques sont plus sévères chez les patients homozygotes 550delA (16M: 11F), qui perdent leur autonomie autour de 20 ans, même si une variabilité inter- and intra-familiale marquée se manifeste dans l'expression clinique. Une analyse plus détaillée des patients d’ une même famille suggère que des facteurs externes (exercice régulier et usage tardif du fauteuil) peuvent être plus importants que le rôle possible de gènes modificateurs. La forme la plus légè re a été observée dans une fratrie de consanguins, homozygotes P82L (1F: 2M) qui marchaient toujours vers 40 et 60 ans. La seule association hétérozygote delFWSAL/R541W est de stade fonctionnel III pour un patient âgé de 31 ans. Les hétérozygotes composites qui portent sur un des allè les 550delA présentent des phénotypes intermédiaires variés de désordre. Tous sauf un de ces 42 patients sont encore en vie. Un patient de 47 ans homozygote 550delA est décédé subitement de rupture d’ anévrisme cérébral. Ainsi nous suivons maintenant 41 patients (25M et 16F, de 7 à 71 ans) de 25 familles. Pour étudier l'histoire naturelle des calpaïnopathies, les deux allè les doivent être connus, et des groupes homogènes génétiquement doivent être suivis selon un protocole aussi simple que possible.

calpainopathie; dystrophie musculaire des ceintures; type 2A; LGMD2A; clinique; genetique; epidemiologie; Croatie

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engleski

Clinical, Genetic and Epidemiological Study of Limb Girdle Muscular Dystrophy Type 2A (LGMD2A) in Croatia

Objective was to define phenotype, genetics and epidemiology of calpainopathy (LGMD2A) in Croatia. The authors assessed 47 patients from 30 apparently unrelated families with CAPN3 gene mutations and LGMD and collected results of mutation analysis, clinical, family and epidemiology data. Six different CAPN3 mutations were found: 550delA, R541W, P82L, delFWSAL, R49H, Y537X, accounting for 93% of CAPN3 chromosomes in the studied population. 550 delA was the most frequent mutation found on 43/60 (72%) analysed CAPN3 chromosomes, while other five mutations ranged from 8 to 2%. In 26 families two CAPN3 alleles were identified. In remaining 4 families in which only one allele was found 550delA was present in 3 of 4 alleles, and P82L in one. High frequency of healthy 550delA heterozygotes (1 in 133) and relative frequency of healthy heterozygotes for C826A mutation responsible for LGMD2I (1 in 524) in our general population pushed us to clinical re-examination and testing of C826A mutation in FKRP of 4 probands with only one CAPN3 allele. One of 4 female patients was homozygous for C826A in addition to coincidental presence of 550delA. Therefore we decided to analyse only patients from families with two known alleles. Our preliminary results concerning clinical features agree in general with previous data, but suggest that clinical symptoms are more severe in homozygous 550delA patients (16M: 11F), who loose their autonomy at around 20 years, even marked inter- and intra-familial variability in the clinical expression exist. More detailed analysis of individual patients from the same family suggests that external factors (regular exercises and postponed use of a wheelchair) might be more important than the role of possible modifier genes. The mildest form was observed in consanguineous, homozygous P82L siblings (1F: 2M) who were ambulant by fortieth and sixtieth. The only one compound heterozygote del FWSAL/R541W is in functional stage III at the age of 31. Compound heterozygotes having one allele 550delA, have variable, "intermediate" forms of disorder. All but one of 42 patients are still alive. A 47-year old homozygous 550delA patient died suddenly from rupture of cerebral aneurysm. So, now we follow up 41 patents (25M and 16F, aged 7-71 years) from 25 families. To study natural history of calpainopathy both alleles must be known as well as genetically homogenous groups should be follow up according to as simple as possible protocol. / Objectif ete définir le phénotype, la génétique et l'épidémiologie de la calpaï ; nopathie (LGMD2A) en Croatie. Les auteurs ont évalué 47 patients atteints de dystrophie des ceintures issus de 30 familles apparemment non apparentées ayant des mutations du gène CAPN3 et ont collecté les résultats d'analyse de mutations, en même temps que les données cliniques, familiales et épidémiologiques. Six mutations différentes de CAPN3 ont été trouvées: 550delA, R541W, P82L, delFWSAL, R49H, Y537X, rendant compte de 93% des cas étudiés. 550 dela est la mutation la plus fréquemment trouvée sur 43/60 (72%) des chromosomes analysés, tandis que les cinq autres mutations comptent pour 8 à 2% chacune. Dans 26 familles, les deux allè les CAPN3 ont été identifiés. Dans les 4 familles restantes dans lesquelles seulement un allè le a été trouvé, 550delA est présente dans 3 des 4 allè les, et P82L dans un. La fréquence élevée d'hétérozygotes 550delA sains (1 sur 133) et la fréquence relative d'hétérozygotes sains pour la mutation C826A responsable de LGMD2I (1 in 524) dans notre population générale nous a poussé à un re-examen clinique et à tester la mutation C826A de FKRP dans 4 cas index ayant seulement un allè le muté CAPN3. Une des 4 patientes est homozygote pour C826A en addition de la présence coïncidente de 550delA. Ainsi, nous avons décidé d'analyser seulement des patients de familles avec les deux allè ; les connus. Nos résultats préliminaires concernant les caractéristiques cliniques sont en accord global avec les données précédentes, mais suggèrent que les symptômes cliniques sont plus sévères chez les patients homozygotes 550delA (16M: 11F), qui perdent leur autonomie autour de 20 ans, même si une variabilité inter- and intra-familiale marquée se manifeste dans l'expression clinique. Une analyse plus détaillée des patients d’ une même famille suggère que des facteurs externes (exercice régulier et usage tardif du fauteuil) peuvent être plus importants que le rôle possible de gènes modificateurs. La forme la plus légè re a été observée dans une fratrie de consanguins, homozygotes P82L (1F: 2M) qui marchaient toujours vers 40 et 60 ans. La seule association hétérozygote delFWSAL/R541W est de stade fonctionnel III pour un patient âgé de 31 ans. Les hétérozygotes composites qui portent sur un des allè les 550delA présentent des phénotypes intermédiaires variés de désordre. Tous sauf un de ces 42 patients sont encore en vie. Un patient de 47 ans homozygote 550delA est décédé subitement de rupture d’ anévrisme cérébral. Ainsi nous suivons maintenant 41 patients (25M et 16F, de 7 à 71 ans) de 25 familles. Pour étudier l'histoire naturelle des calpaïnopathies, les deux allè les doivent être connus, et des groupes homogènes génétiquement doivent être suivis selon un protocole aussi simple que possible.

calpainopathy; LGMD2A; clinics; genetics; epidemiology; Croatia

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