hrvatski

Primjena Troxatyla i STI571 u liječenju kronične mijeloične leukemije – pretklinička iskustva in vitro i in vivo

Troxacitabine ( -L-dioxolane cytidine, BCH-4556, Troxatyl, BioChem Pharma Inc.) je novi nukleozidni analog koji u pokusima pokazuje snažnu antitumorsku aktivnost na leukemije i solidne tumore. Budući da je troxacitabin analog citidina nalik Ara-C (1- -D-arbinofuranosylcytosine), koji se trenutno rabi u obradi akutne mijeloične leukemije ; istražili smo učinkovitost BCH-4556 na CML stanice in vitro i in vivo. Istražili smo učinak BCH-4556 samog i združenog s Ara-C, NSC 680410 ili STI-571 na AML i CML stanične linije senzitivne i rezistentne na STI-571. Antiproliferativni učinak BCH-4556 je mjeren MTS metodom i metodom klonalnog rasta. Apoptoza je praćena flurometričkom analizom mjerenjem aktivnosti 3/7 kaspaza. U in vivo pokusima pratili smo antileukemijsku aktivnost BCH-4556 u odnosu na aktivnost BCH-4556 + STI-571 na modelu stranog presatka u ICR SCID miševima nositeljima humanih leukemijskih stanica. Antileukemijiska aktivnost oba lijeka procijenjena je mjerenjem njihovog učinka na postotak preživljavanja obrađenih miševa. U in vitro uvjetima broj vijabilnih AML ili CML stanica je reduciran s BCH-4556 ovisno o dozi. IC50 u šest različitih staničnih linija kultiviranih s BCH-4556 tijekom tri dana je 0.5 do 1  M. Učinak BCH-4556 s NSC-680410, STI-571 ili Ara-C ne pokazuje dosljedno dodatni učinak na smrtnost stanica. Istovremena obrada KBM-7 i ili KBM-7R stanica s BCH-4556 i STI-571 pokazuje povećan apoptotički odgovor u odnosu na učinak pojedinačnog lijeka. Međutim ista kombinacija nema učinak na apoptozu u KBM-5 ili KBM-5R stanicama. Metodom klonalnog rasta nije utvrđena selektivnost BCH-4556 za CML progenitore u odnosu na kontrolu. U in vivo studiji BCH-4556 dat intraperitonealno u dozi 5, 10, 20 ili 25 mg/kg tijekom 5 dana bio je izrazito učinkovit na leukemijske stanice KBM-5 i KBM-5R (STI-571 rezistentne stanice) na modelu ICR SCID miševa kao nositelja leukemijskih stanica ljudi. Preživljavanje SCID miševa nositelja KBM-5 ili KBM-5 leukemijskih stanica obrađenih s BCH-4556 bilo je produženo u usporedbi s kontrolom i T/C vrijednosti bile su od 134% do 169% i 114% do 157%. Obrada SCID miševa nositelja KBM-5 leukemijskih stanica s BCH-4556 (10 ili 25 mg/kg) tijekom 5 dana i sa STI-571 (50 mg/kg) tijekom 10 dana rezultirala je dodatnim povećanjem postotka preživljavanja za 29 do 74% u odnosu na samBCH-4556. Naši podaci ukazuju da BCH-4556 ima značajnu antileukemijsku aktivnost ne samo na AML nego također i na CML leukemijske stanice koje su rezistentne na STI-571.

Troxatyl; STI-571; leukemiske stanice; model stranog presatka

nije evidentirano