hrvatski

Sinteza, biološko djelovanje i interakcija s ct-DNA novih derivata benzimidazola

U ovom radu priređeni su novi aciklički i ciklički heteroaromatski derivati benzimidazola u svrhu ispitivanja njihove antitumorske aktivnosti kao i interakcije s polinukleotidima DNA/RNA kako bi se utvrdio mehanizam njihovog djelovanja. Kondenzacijom odgovarajućih heteroaromatskih aldehida s 4-supstituiranim-1, 2-fenilendiaminima priređeni su aciklički benzimidazolil-supstituirani derivati 2-furil- i 2-tienilfenilakrilata 19-23, E-6-amidino-supstituirani derivati 2-stirilbenzimidazola i 2-[2-(o-klorfenil)etenil]benzimidazola 30a, b-32a, b te 2-[2-(2-tienil)etenil]- i 2-[2-(2-furil) etenil]-supstituirani derivati benzimidazola 56-63. Z-6-amidino-supstituirani derivati 2-stirilbenzimidazola i 2-[2-(o-klorfenil)etenil] benzimidazola 33a, b-35a, b priređeni su fotokemijskom izomerizacijom iz E-izomera. 6-cijano-supstituirani 2-stirilbenzimidazoli i 2-[2-(o-klorfenil)etenil] benzimidazoli 44a, b-45a, b priređeni su iz benzaldehida i 6-cijano-2-metil- benzimidazola a benzimidazolil-supstituirani derivati akrilonitrila 78-81 i 89-91 iz aromatskih i heterocikličkih aldehida te 2-cijanometilbenzimidazola. N, N-dimetil-supstituiranom acikličkom derivatu 81 struktura je potvrđena kristalnom strukturom. Reakcijom fotokemijske dehidrociklizacije i fotokemijskog dehidrohalogeniranja gore navedenih acikličkih supstancija u etanolu, priređeni su njihovi ciklički naftofuranski i naftotiofenski derivati 24-29, benzimidazo[1, 2-a] kinolini 36-38, 50-53, 82-84 i 92 te njihovi heterociklički analozi 64-67. Fotokemijskom [2+2] cikloadicijom provedenoj u vodi, priređeni su ciklobutanski derivati supstituiranih 2-stirilbenzimidazola 39a, b-41a, b i njihovih heterocikličkih analoga 68-75 što je ekološki vrlo prihvatljiv pristup (tzv. “ green chemistry” ). Sve ispitane supstancije pokazuju antitumorsko djelovanje među kojima najizraženije djelovanje prema staničnim linijama humanog karcinoma dojke (MCF-7) pokazuju supstancije 23 i 24 kao i aciklički derivati 30a, b-34a, b te 35a. Najjače djelovanje kao i izrazitu selektivnost prema staničnim linijama karcinoma grlića maternice (HeLa) u submikromolarnom području (GI50=0, 05 μ M) pokazao je ciklički 9-cijano-benzimidazo[1, 2-a]kinolin 45b. Cikličke supstancije 38 i 53 pokazuju jako djelovanje na stanične linije karcinoma debelog crijeva (SW-620). Ciklobutanskim derivatima 39a, b-41a, b i 68-75 je ispitana inhibicija Dipeptidil peptidaze III te oni pokazuju umjerenu inhibiciju. Ispitivanjem njihove interakcije s ct-DNA i RNA (poliA-poliU i poliG-poliC) utvrđeno je da se aciklički derivati 19, 22 i 23 vezuju u utor DNA dok se ciklički 24, 27 i 28 vezuju na dvostruku uzvojnicu mješovitim načinom vezanja (kombinacija interkaliranja i vezanja u utor). Ciklički derivati 51 i 65 vezuju se na DNA/RNA kao interkalatori. Usporedbom vezanja acikličkih 57, 58 i 62 supstancija na DNA/RNA može se zaključiti da vrlo male promjene u strukturi jako utječu na dominantan način vezanja. Interakcija navedenih supstancija s polinukleotidima u skladu je s njihovim antitumorskim djelovanjem.

benzimidazoli; amidini; fotokemijska dehidrociklizacija; fotokemijska [2+2] cikloadicija; antitumorsko djelovanje; inhibicija enzima; interakcija s ct-DNA i RNA

nije evidentirano