hrvatski

Transplantacija matičnih hematopoetskih stanica u liječenju kožnih limfoma

Dosadašnja iskustva liječenja kožnih limfoma transplantacijom matičnih hematopoetskih stanica relativno su ograničena i svode se na iskustva s malim grupama bolesnika ili prikaze pojedinačnih slučajeva. Transplantacijom autologne koštane srži (ATKS) liječena je mala grupa od 6 bolesnika s uznapredovalim kožnim limfomom u kojih prethodna terapija nije postigla učinak i s klinički rapidno progresivnom bolešću (Bigler i sur.1991). U 5 od 6 bolesnika postignuta je kompletna remisija. Od ovih 5 bolesnika, u 3 je uslijedio relaps već unutar 100 dana od transplantacije. Dva bolesnika, međutim, bila su u kompletnoj remisiji duže od 12 mjeseci praćenja. Ova pilot studija je pokazala da je ATKS primjenjiva u bolesnika s kožnim limfomima, da nije bilo veće incidencije infekcija u ovih bolesnika te da je kombinacija visokih doza karmustina, etopozida i cisplatine djelotvorna u suzbijanju bolesti. Daljnja objavljena iskustva odnose se također na male grupe bolesnika, odnosno na prikaz pojedinačnih slučajeva i sumirana su u tablici 1. U svim slučajevima radilo se o uznapredovalim fazama refraktorne bolesti proširenog stadija. Čini se da su općenito postignuti bolji rezultati ukoliko je u terapiju bilo uključeno zračenje cijelog tijela (TBI, total body irradiation). U novijoj retrospektivnoj studiji (Ingen-Housz-Oro i sur. 2004) analiziran je rezultat liječenja ATKS u 14 bolesnika s diseminiranim kožnim limfomima bez ekstrakutanih znakova bolesti (4 B-stanična i 10 T-staničnih limfoma). Niti jedan bolesnik nije umro zbog komplikacija liječenja. U 8 bolesnika javio se relaps bolesti nakon transplantacije, 7 njih imalo je T-stanični limfom, a u 6 bolesnika relaps se javio već unutar 4 mjeseca nakon transplantacije. Autori su zaključili da visokodozna terapija i ATKS nije prikladna za bolesnika s T-staničnim limfomima, dok ovu terapiju treba razmotriti u bolesnika s B-staničnim limfomima. U B-staničnih limfoma učinak liječenja ATKS može se poboljšati dodatkom imunoterapije primjenom rituximaba (anti CD20 monoklonsko protutijelo) (Goto i sur. 2005). Transplantacija alogene koštane srži (alloTKS) ima prednost pred autologniom koštanom srži jer isključuje mogućnost kontaminacije transplantata rezidualnim malignim stanicama, a još više zbog svog dokazanog imunološki posredovanog učinka alogenih stanica protiv tumora (engl. graft-versus leukemia effect, odnosno graft versus lymphoma effect) koji je nedvojbeno dokazan pri liječenju akutnih i kroničnih leukemija i malignih limfoma. Ovom učinku se pripisuje zasluga da je incidencija relapsa nakon transplantacije alogene koštane srži manja u usporedbi s autolognom koštanom srži. Nedostatak alloTKS je najviše u istovremenom postojanju reakcije transplantata protiv normalnih tkiva primatelja (engl.graft versus host reaction, GVHD), što povećava rizik smrtnosti bolesnika zbog komplikacija. Kod malignih limfoma općenito alloTKS nema očite prednosti pred ATKS. U liječenju uznapredovalih kožnih limfoma alloTKS se može smatrati potencijalno kurativnom metodom liječenja. Ohrabrujuće opažanje nedavno je objavljeno iz transplantacijskog centra u Seattle-u, USA (Masood i sur. 1999). Bolesnik s teško uznapredovalom, refraktornom MF liječen je zračenjem cijelog tijela (TBI 1320 cGy) i ciklofosfamidom 120 mg/ kg te transplantacijom alogenih matičnih stanica periferne krvi. Nakon urednog prihvaćanja transplantata uslijedio je razvoj umjerenog oblika GVHD i povlačenje svih znakova bolesti te je u trenutku izvještaja bolesnik više od godinu dana u kompletnoj remisiji. Ovo je zapravo prvi izvještaj o uspješnoj alloTKS u mycosis fungoides (MF). Burt i sur.(2000) prikazali su slučaj bolesnice s uznapredovalom MF sa zahvaćenošću limfnih čvorova i visceralnih organa liječenu alloTKS. Intenzivna terapija sastojala se od TBI i ciklofosfamida (CY) (200 mg/kg). Nakon transplantacije razvio se GVHD umjerenog stupnja (stupanj II) zbog čega je primala imunosupresivnu terapiju kortikosteroidima i ciklosporinom. Devet mjeseci nakon transplantacije uslijedio je relaps bolesti. Kako nije bilo znakova GVHD ukinuta je imunosupresija ciklosporinom, a bez dodavanja antitumorske terapije. Mjesec dana kasnije uslijedilo je povlačenje znakova bolesti što je prema autorima dokaz o postojanju imunog djelovanja transplantata protiv MF (graft versus MF effect). Uspješno liječenje MF alloTKS spominje se sporadično još u nekom izvještajima (Solano i sur. 1999, Guitart i sur. 2002, Massod i sur, 2002 ). Molina i sur. (2005) su nedavno prikazali rezultat liječenja 8 bolesnika s uznapredovalim MF/SS koji su prethodno primili od 5 do 12 linija terapije. Četiri bolesnika su primili transplantat od HLA-podudarnog srodnika, a 4 od nesrodnog davatelja nakon intenzivne terapije zračenjem cijelog tijela i ciklofosfamidom (TBI-CY) ili busulfanom i ciklofosfamidom (BU-CY), dok su četiri bolesnika primili kondicioniranje u reduciranim dozama (mini transplantacija). U svih bolesnika postignuta je kompletna remisija s nestankom molekularnih i genetskih markera bolesti. Dva bolesnika su umrla od komplikacija transplantacije, a 6 bolesnika su živi u kompletnoj remisiji s medijanom praćenja od 56 mjeseci. Ovi rezultati su pokazali da se liječenjem alloTKS može postići trajna molekularna remisija u uznapredovalim slučajevima kožnih T-staničnih limfoma. Kod alloTKS s reduciranim kondicioniranjem (tzv. mini-transplantacija) primjenjuje se manje toksična terapija, a učinak se temelji na imunološki posredovanom djelovanju davateljevog transplantata (T-limfociti) pritiv tumora. Sporadična iskustva ukazuju da je ovaj učinak djelotvoran kod liječenja kožnih limfoma (Molina i sur. 2005, Soligo i sur. 2003, Herbert i sur. 2004). Na temelju dosadašnjih opažanja transplantaciju matičnih hematopoetskih stanica treba svakako razmotriti kao mogući terapijski pristup u bolesnika s uznapredovalim stadijima kožnih limfoma, no potrebne su veće grupe bolesnika i duži period praćenja da se procijeni stvarna uloga ove metode u liječenju limfoma kože. Također su nužna daljnja istraživanja načina primjene intenzivne terapije (kombinacija citostatika, primjena zračenja cijelog tijela) odnosno potrebe manipulacije autolognim transplantatom (“ čišćenje” transplantata od rezidualnih malignih stanica), a također i potrebe daljnje terapije nakon transplantacije (npr. imunoterapija). ATKS postiže visok postotak kompletnih remisija, ali je relaps bolesti čest. Početna ohrabrujuća opažanja učinka alloTKS sugeriraju da ju treba razmotriti kod uznapredovalih kožnih limfoma, u mlađih bolesnika koji imaju HLA podudarnog srodnika. U tih bolesnika alloTKS ima potencijal postizanja trajne remisije i mogućnost izlječenja. Čak i u odsutnosti kompletne remisije, učinak transplantata protiv tumora (GVL) može osigurati imunološki mehanizam koji će kontrolirati ili konačno eradicirati malignu bolest i promijeniti prirodni fatalni tijek bolesti. Čini se da je alloTKS trenutno jedina potencijalno kurativna terapija u uznapredovalim fazama bolesti (Oyama i sur. 2003).

Transplantacija matičnih stanica; kožni limfomi

nije evidentirano