hrvatski

Interakcija gena i okoliša u patofiziologiji alergijskih bolesti

Astma je kronična upalna bolest uzrokovana kompleksnom interakcijom genetičkih i okolišnih činitelja. Porast prevalencije atopijskih bolesti pripisuje se bitnoj promjeni životne okoline koja uključuje unutarnje i vanjske alergene, onečišćenje okoline, smanjenu izloženost mikroorganizmima, cijepljenju, manjim brojem djece u obiteljima, smanjenoj izloženosti infekcijama, promjeni crijevne flore itd, što djelujući na ekspresiju pojedinih gena rezultira astmatskim fenotipom (1). Podaci iz literature pokazuju dvostruku ulogu endotoksina u razvoju i težini kliničke slike dječje astme. Oko 80% dječje astme započinje u predškolsko doba. Prema tzv. "higijenskoj hipotezi" rano i često izlaganje malog djeteta infekcijama štiti od razvoja alergijske astme, odnosno odlaže razvoj astme u genetski predisponirane djece, dok u veće djece, (kao i u odraslih osoba) endotoksin pogoršava bolest S druge strane, u već razvijenoj astmi, izlaganje endotoksinu pogoršava kliničku sliku astme (2). Endotoksin je jedan od pouzdanih pokazatelja mikrobnog okruženja (3). To je lipopolisaharid koji je sastavni dio membrane Gram-negativnih bakterija. Endotoksin je zapravo pokazatelj (biljeg, marker) prisutnosti različitih bakterijskih proizvoda koji utječu na imunostatus i razvoj alergije, ali mu se pripisuju svojstva bitnog činitelja koji snažno potiče izlučivanje citokina i upalnu reakciju (4, 5). Spektar citokina koje su in vitro izlučivali monociti alergične i nealergične djece nakon podražaja endotoksinom signifikantno se razlikovao i ovisio je o dobi djece. Učinak endotoksina na ciljne stanice ostvaruje se putem receptora CD14 čije je izražavanje genetički determinirano. Niska razina topljivog CD14 i slaba proizvodnja interferona gama (IFN-gama) nakon podražaja monocita endotoksinom predisponiraju dojenčad za razvoj sipnje (wheezinga). Endotoksin u životnoj okolini utječe na dozrijevanje i usmjeravanje imunosustava u smjeru Th1 (a ne u smjeru Th2), tako što ovisno o dobi, utječe na citokinski spektar. Smatra se da različita koncentracija endotoksina različito djeluje na ekspresiju gena CD14, što ima implikaciju na kliničku sliku bolesti (6, 7). Nema jedinstvenog gena koji bi bio odgovoran za astmu u svim populacijam, nego postoji genski polimorfizam koji u interakciji s okolišem dovodi do razvoja bolesti. Do sada se najviše istraživao polimorfizam gena za CD14 i Toll-u sličan receptor 4 (TLR-4, engl. Toll-like receptor) i njegova interakcija s koncentracijom okolišnog endotoksina. Polimorfizam CD14 gena u određenim populacijama povezan je s atopijskom senzibilizacijom, dok u drugim populacijama djeluje protektivno i zaštićuje od razvoja astme (8-14). Prema podacima iz literature do sada je s atopijskim fenotipom povezano 118 gena (15). U skupinu ponajčešćih, tzv. «elitnih» gena ubrajaju se geni za: interleukin-4 (IL-4), interleukin-13 (IL-13), β-2 adrenergički receptor (ADRB2, eng. adrenergic receptor β-2), čimbenik tumorske nekroze (TNF, eng. tumor necrosis factor), HLA-DRB1 (eng. human leucocyte antigen-DRB1), visoko-afinitetni receptor za IgE (FCER1B, eng.high-affinity IgE receptor 1), alfa podjedinicu receptora za interleukin 4 (IL4RA), CD14, HLA-DQB1 i ADAM33 (eng. a disintegrin and metalloproteinase 33). Na površini stanica koje predočuju antigene nalaze se receptori koji prepoznaju uzorke karakterističnih molekularnih struktura (PRR, od eng. pattern recognition receptors)- TLR-4 i CD14. Endotoksin vezanjem za PRRs (TLR-4 i CD14) na dendritičkim stanicama pokreće produkciju interleukina-12 (IL-12) koji utječe na diferencijaciju T limfocita u smjeru efektorskih T stanica, snažnih proizvođača IFN-gama, koji je ključni citokin Th1 citokinskog profila (16-20). Usmjeravanjem imunološke reakcije u Th1 smjeru inhibira se proizvodnja Th2 citokina (npr. IL-4, IL-5, interleukin-13 (IL-13)) čime se suprimira atopijski imunosni odgovor. Razvoj alergijskih bolesti posljedica je takve disregulacije imunosnog sustava. Prema novim saznanjima važnu ulogu imaju T-regulacijski limfociti koji inducirani endotoksinom izlučuju svoje citokine interleukin-10 i transformirajući čimbenik rasta- β1 (TGF-beta, eng. transforming growth factor-β1), što rezultira supresijom alergijskog upalnog odgovora (21). Specifični genotip razultira različitim fenotipovima bolesti ovisno o okolišnoj izloženosti što upućuje na kompleksnost odnosa gena i okoline (22). Endotoksin u patogenzi Th2 posredovanih bolesti ima dakle oprečno djelovanje, tj može djelovati protektivno, ali i uzrokovati pogoršanja već prisutnih atopijskih bolesti.

interakcija gena i okoline; alergijske bolesti

nije evidentirano