engleski

Pharmacogenetics of side effects of antipsychotics

Farmakogenetika može predvidjeti razvoj nuspojava na primjenu antipsihotika. Razlike u razvoju nuspojava na određene antipsihotike mogu se javiti, među ostalim, radi genetičkih polimorfizama. Česta nuspojava starijih antipsihotika bila je tardivna diskinezija (TD). Smatra se da TD nastaje kao posljedica vezanja antipsihotika koji djelujući kao dopaminski antagonisti izazivaju upregulaciju postsinaptičkih D2 receptora, i posljedičnu hiperaktivaciju dopamina u nigrostriatumu. Najčešće istraživane genetičke varijante koje mogu predvidjeti razvoj TD nakon primjene antipsihotike su Taq1A, -141C Ins/Del i Ser311Cys dopaminskog DRD2 receptora, Ser9Gly dopaminskog DRD3 receptora, T102C i -1438G/A serotonergičkog HTR2A receptora, Cys23Ser serotonergičkog HTR2C receptora, Val108Met kateholo-o-metiltransferaze (COMT), *1F (-163C>A) i *1C (-3860G>A) citokrom CYP1A2 enzima, te Ala9Val manganese superoxide dismutaze (MnSOD), mitohondrijalnog enzima vezanog za oksidativni stres i metabolizam1. Atipični antipsihotici često izazivaju poremećaje metabolizma glukoze i masnoća u krvi, porast tjelesne težine, pretilost, dijabetes tip II i posljedično različite kardiovaskularne bolesti. Metabolični sindrom uključuje nekoliko poremećaja: prekomjernu težinu (trbušni tip), poremećaj u regulacija masti, poremećen metabolizam glukoze i neosjetljivost na inzulin, hipertenziju, upalu koja pogoduje razvoju ateroskleroze, povišene vrijednosti nekih enzima jetre i mokraćne kiseline. Atipični antipsihotici pokazuju relativno slab afinitet prema dopaminskim DRD2, ali imaju afinitet prema DRD3 i DRD4 i monoaminskim (5-HT2A, 5-HT2C i histaminski H1) receptorima. Porast tjelesne težine izazvan antipsihoticima se povezuje s primjenom lijekova s visokim afinitetom za serotonergičke 5-HT2C, te H1 receptore, leptin, dok se dijabetes može javiti nakon primjene lijekova koji djeluju kao antagonisti perifernih M3 muskarinskih i središnjih 5-HT2C receptora1, 2, 3. Antipsihoticima izazvan porast tjelesne težine povezan je s antagonizmom H1, adrenergičkih alfa1A, 5-HT2C i 5-HT6 receptora. Dopaminski sustav ima ulogu u porastu tjelesne težine izazvane antipsihoticima, jer kontrolira unos hrane, potrošnju energije, metabolizma glukoze i lipida, krvnog tlaka i oslobađanja inzulina. Smanjena dopaminska neurotransmisija se povezuje s razvojem pretilosti i otpornosti na inzulin, a antagonizam dopaminskih D2 receptora može povećati učinke posredovane putem 5-HT2C receptora na unos hrane ili utjecati na metabolizam lipida i glukoze putem disinhibicije oslobađanja prolaktina. Dopaminski D2 receptori su slabije eksprimirani u mozgu pretilih ljudi, a aktivacija ovih receptora poboljšava metabolizam glukoze, smanjuje krvni tlak i stimulira potrošnju energije kod pretilih pojedinaca. Osim toga, dugoročna terapija D2 agonistima (bromokriptin) poboljšava metaboličku kontrolu kod pretilih ljudi s dijabetesom tipa II. Farmakogenetska istraživanja uputila su na povezanost C-759T (rs3813929) polimorfizma 5-HT2C receptora i porasta tjelesne težine izazvanog antipsihoticima, te C825T polimorfizma gena koji kodira b3 podjedinicu G proteina (GNB3) s hipertenzijom, pretilošću i povećanom tjelesnom težinom. Nadalje, pokazana je povezanost genetičkih varijanti (rs3766522 i rs10789038) gena koji kodira alfa katalitičke (PRKAA1, PRAKAA2) i beta regulatorne (PRKAB1, PRKAB2) podjedinice AMP-aktivirane protein kinase 3. Dakle, farmakogenetika je sastavni dio personalizirane medicine te pomaže u identifikaciji povećanog rizika za razvoj nuspojava lijekova kod osoba koje nose određene varijante gena, te u odabiru najboljeg i odgovarajućeg liječenja i razvoju novih lijekova koji su sigurni, bez nuspojava, ciljani i individualizirani. Literatura 1. Zhang J-P, Malhotra AK. Pharmacogenetics and antipsychotics: therapeutic efficacy and side effects prediction. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2011 ; 7:9-37 2. Reynolds GP, Kirk SL. Metabolic side effects of antipsychotic drug treatment – pharmacological mechanisms. Pharmacol Therapeut 2010 ; 125:169–179. 3. Souza RP, Tiwari AK, Chowdhury NI, Ceddia RB, Lieberman JA, Meltzer HY, Kennedy JL, Muller DJ. Association study between variants of AMP-activated protein kinase catalytic and regulatory subunit genes with antipsychotic-induced weight gain. J Psych Res 2012: doi:10.1016/j.jpsychires.2012.01.010

pharmacogenetics; antipsychotic drugs; side-effects

nije evidentirano