hrvatski

Smjernice KROHEM-a za prevenciju i liječenje mučnine i povraćanja izazvanih antitumorskim lijekovima i postupcima

Mučnina i povraćanje izazvani antitumorskim lijekovima i postupcima značajne su nuspojave liječenja koje osim što mogu izazvati teške komplikacije, često značajno smanjuju kavalitetu života bolesnika i dovode do njihove smanjene suradljivosti. Stoga je prije početka terapije potrebno odrediti individualni rizik bolesnika i emetogeni potencijal terapije te na temenju te dvije činjenice napraviti strategiju prevencije akutne i odgođene emeze. 1.Emetogeni rizik bolesnika i stupanj emetogenog potencijala pojednih lijekova i postupaka 1.1. Postoje jasno definirane skupine bolesnika s povišenim rizikom za emezu. To su mlađe osobe, žene, naročito žene s anamnezom emeze u trudnoći, anksiozne osobe, osobe s negativnim iskustvom vezanim uz ranije liječenje. Na individualni rizik utječe i proširenost osnovne bolesti (naročito ako je zahvaćen probavni sustav ili CNS), komorbiditet te ostala terapija koja može ući u interakcije s antitumorskim lijekovima kao i s antiemeticima. Važno je istaknuti da je prema osnovnom principu prevencije emeze uvijek bolje primjeniti prevenciju višeg stupnja ukoliko postoje nejasnoće o visini individualnog rizika bolesnika. Ova preporuka proizlazi iz činjenice da je jednom nastalu mučninu i povraćanje vrlo teško liječiti i prevenirati u kasnijim ciklusima. 1.1.2. Prema emetogenom potencijalu lijekovi se dijele u 4 skupine. Lijekovi visokog emetogenog rizika će u više od 90% bolesnika izazvati mučninu i povraćanje, lijekovi umjernog emetogenog rizika će kod 30% do 90% bolesnika izazvati emezu, lijekovi niskog emetogenog rizika će kod 10 do 30% bolesnika izazvati emezu, dok će lijekovi minimalnog rizika izavati emezu kod manje od 10% bolesnika. U tablici 1. su prikazani lijekovi (primjenjeni intravenski) prema njihovom emetogenom potencijalu (preuzeto iz NCCN v.2012) Tablica 1. Kategorija emetogenog rizika Citostatici Visoka (>90% bolesnika bit će izloženo povraćanju ako se ne primjeni antiemetska profilaksa) - A/C kombinacija* - cisplatin ≥ 60mg/m50 mg/m2 - ciklofosfamid ≥1, 500 mg/m2 - dakarbazin - doksorubicin >60mg/m2 - epirubicin >90mg/m2 - ifosfamid > 10g/m2 - karmustin >250 mg/m2 - mekloretamin - streptozocin Umjerena (30-90% bolesnika bit će izloženo povraćanju ako se ne primjeni antiemetska profilaksa) - aldesleukin >12-15 MIU/m2 - altretamin - amifostin >300 mg/m2 - arsenov trioksid - azacitidin - bendamustin - busulfan - cisplatin <50 mg/m2- - ciklofosfamid <1, 500 mg/m2 - citarabin >200 mg/m2 - daktinomicin - daunorubicin - doksorubicin < 60mg/m2 - epirubicin <90mg/m2 - idarubicin - ifosfamid<10g/m2 - interferon alfa ≥10 MIU/m2 - irinotekan - karboplatin - karmustin ≤250 mg/m2 - klofarabin - melfalan - metotreksat ≥250 mg/m2 - oksaliplatina - temozolomid Niska (10-30% bolesnika bit će izloženo povraćanju ako se ne primjeni antiemetska profilaksa) - amifostin ≤300 mg/m2 - aldesleukin ≤12 MIU/m2 - cetuksimab - citarabin 100-200 mg/m2 - docetaksel - doksorubicin (liposomalni) - eribulin - etopozid - fluorouracil - floksuridin - gemcitabin - interferon alfa >5 do <10 MIU/m2 - iksabepilon - kabazitaksel - katumaksumab - metotreksat >50 do <250 mg/m2 - mitomicin - mitoksantron - paklitaksel - paklitaksel-albumin - panitumumab - pemetreksed - pentostatin - pralatreksat - romidepsin - tiotepa - topotekan Minimalna (<10% bolesnika bit će izloženo povraćanju ako se ne primjeni antiemetska profilaksa) - alemtuzumab - asparaginaza - bevacizumab - bleomicin - busulfan - citarabin <100 mg/m2 - decitabin - denileukin diftitoks - deksrazoksan - fludarabin - interferon alfa ≤5 MIU/m2 - ipilimumab - kladribin (2-klorodeoksiadenozin) - metotreksat ≤50 mg/m2 - nelarabin - ofatumumab - pegaspargaza - peginterferon - rituksimab - temsirolimus - trastuzumab - valrubicin - vinblastin - vinkristin - vinorelbin * kombinacija antraciklina i ciklofosfamida U smjernicama vodećih svjetskih društava za palijativno liječenje naveden je emetogeni potencijal lijekova kad se primjenjuju u monoterapiji (za neke lijekove ovisno i o dozi) izuzev kombinacije antraciklina i ciklofosfamida (A/C). Ova kombinacija je do unazad nekoliko godina u nekim od smjernica svrstavana u terapiju umjerenog emetogenog rizika uz opasku da se kod mlađih žena treba primjeniti prevencija kao da se radi o visokom emetogenom riziku, dok je u drugima svrstavana u terapiju visokog emetogenog rizika. Recentne smjernice kombinaciju antraciklina i ciklofosfamida svrstavaju u skupinu visokog emetogenog rizika. Valja napomenti da se najčešće korištena A/C kombinacija u hematološkim protokolima nalazi u CHOP (CHOP-R) protokolu. Kako je to ujedno i jedan od najčešće korištenih protokola u hematologiji iz iskustva znamo da kod većine bolesnika on nema visoki emetogeni potencijal (vjerojatno zbog visokih doza kortikosteroida koje se primjenjuju u sklopu protokola). Stoga, unatoč činjenici da je u tablici 1 A/C kombinacija svrstana u terapiju visokog rizika, smatramo da je kod primjene CHOP (CHOP-R) protokola dovoljno držati se preporuka za prevenciju emeze umjernog rizika. 1.2.2. Lijekovi koji se primjenjuju per os svrstani su u dvije skupine emetogenog potencijala, skupinu visokog i umjerenog rizika, te skupinu niskog i minimalnog rizika. U tablici 2. su prikazani lijekovi (primjenjeni per os) prema emetogenom potencijalu (preuzeto iz NCCN v.2012). Tablica 2. Kategorija emetogenog rizika Citostatici Visoka i umjerena - altretamin - busulfan >4mg/dan - ciklofosfamid >100mg/m2/dan - estramustin - etopozid - lomustin - prokarbazin -temozolomid >75mg/m2/dan Niska i minimalna - beksaroten - busulfan - ciklofosfamid <100 mg/m2/dan - dasatinib - eroltinib - everolimus - fludarabin - gefitinib - hidroksiureja - imatinib - kapecitabin - klorambucil - lapatinib - lenalidomid - melfalan - merkaptopurin - metotreksat - nilotinib - pazopanib - sorafenib - sunitinib - temozolomid <75mg/m2/dan - talidomid - tiogvanin - topotekan - tretinoin - vandetanib - vorinostat 1.3. Ovisno o području tijela na kojem se provodi terapija zračanjem, definirana su 4 stupnja emetogenosti radioterapije. U tablici 3. je prikazan emetogeni potencijal radioterapije. Tablica 3. Kategorija emetogenosti Emetogeni potencijal Polje zračenja visoka >90% TBI (cijelo tijelo) umjerena 30 – 90% gornji dio abdomena niska 10 – 30% donji dio toraksa, zdjelica, radiokirurgija neurokranija, kraniospinala radioterapija minimalna <10% glava i vrat, ekstremiteti, neurokranij, dojka 2. Preporuke za prevenciju mučnine i povraćanja izazvanih intravenski primijenjenim lijekovima 2.1. Kod primjene lijekova visokog emetogenog rizika potrebno je primijeniti trojnu prevenciju emeze. Trojna prevencija provodi se antagonistima 5-hidroksitriptaminskog receptora tipa 3 (5-HT3 antagonisti) prvi dan, kortikosteroidima prva tri dana, te antagonistima neurokininskog receptora 1 (NK-1 antagonisti) kroz tri dana. Primjenom 5-HT3 antagonista, koritkosteroida i NK-1 antagonista prevenirat ćemo akutnu, a primjenom kortikosteroida i NK-1 antagonista odgođenu emezu. Ukoliko nije moguća primjena NK-1 antagonista potrebna je dva puta veća doza kortikosteroida drugog i trećeg dana. Preporuča se primjena deksametazona jer je učinkovitost prevencije emeze najbolje ispitana uz primjenu deksametazona, no mogu se primijeniti i drugi kortikosteroidi u ekvivalentoj dozi. Ukoliko uz emezu postoje i dispeptičke tegobe, uz trojnu se terapiju preporuča i primjena inhibitora protonske pumpe (IPP) ili antagonista histaminskih receptora tipa 2 (H2 antagonisti) Tablica 4. Preporuke za prevenciju akutne i odgođene mučnine i povraćanja kod primjene visoko emetogene kemoterapije 5-HT3 antagonisti 1. dan – palonosetron 0, 25mg i.v. – granisetron 2mg p.o. 1-2x ili 0, 01mg/kg i.v. – tropisetron 5mg i.v. – ondansetron 16-24mg p.o. ili 8-24mg i.v (dolasetron 100mg p.o) + kortikosteroidi 3-4 dana – deksametazon 12mg i.v. ili p.o. 1.dan i 8mg i.v. ili p.o. 2-3 dana (uz NK1 antagoniste) – deksametazon 12mg i.v. ili p.o. 1.dan i 8mg 2x i.v. ili p.o. 2-3 dana (bez NK1 antagonista) + NK-1 antagonisti 1.- 3. dan – aprepitant 125mg p.o. 1.dan, 80mg p.o. 2-3 dana – fosapritant 115mg i.v. 1.dana i aprepitant 80mg 2-3 dana (fosaprepitant 150mg i.v. 1.dan ) 2.2. Kod primjene lijekova umjerenog emetogenog rizika može se primjeniti dvojna ili trojna prevencija emeze. Dvojna prevencija akutne emeze podrazumijeva primjenu 5-HT3 antagonista i kortikosteroida, a trojna primjenu 5-HT3, kortikosteroida i NK-1 antagonista. Prevencija odgođene emeze kod umjerenog emetogenog rizika, može se nastaviti kombinacijom bilo koja od dva lijeka primijenjena pri prevenciji akutne emeze. Tablica 5. Preporuke za prevenciju akutne i odgođene mučnine i povraćanja kod primjene umjereno emetogene kemoterapije 5-HT3 antagonisti 1. dan (+/- 2.-3.dan) – palonosetron 0, 25mg i.v. – granisetron 2mg p.o. ili 0, 01mg/kg i.v. – tropisetron 5mg i.v. – ondansetron 16-24mg p.o.ili 8-24mg i.v (dolasetron 100mg p.o) + kortikosteroidi 3-4 dana ili 1.dan +/- 2-3 dana – deksametazon 8mg i.v. ili p.o. 1.dan i 4mg i.v. ili p.o. 2.-3. dan (uz NK1 antagoniste) – deksametazon 12mg i.v. ili p.o. 1.dan i 8mg i.v. ili p.o. 2-3. dana (bez NK1 antagonista) +/- NK-1 antagonisti 1.-3. dan – aprepitant 125mg p.o. 1.dan, 80mg p.o. 2.-3.dan – fosaprepitant 150mg i.v. 1.dan ili (fosaprepitant 115mg 1.dana i aprepitant 80mg 2.-3.dana) 2.3. Kod primjene lijekova niskog emetogenog rizika dovoljno je primjeniti jedan lijek u prevenciji emeze. Iako se zbog djelovanja i na akutnu i na odgođenu emezu najčešće preporuča deksametazon (u dozi od 8mg), u obzir dolazi i monoterapija 5-HT3 antagonistima ili primjena antagonista dopamina. Tablica 6. Preporuke za prevenciju akutne i odgođene mučnine i povraćanja kod primjene nisko emetogene kemoterapije kortikosteroidi 1.dan – deksametazon 4-12mg i.v. ili p.o ili 5-HT3 antagonisti 1. dan – palonosetron 0, 25mg i.v. – granisetron 2mg p.o. ili 0, 01mg/kg i.v. – tropisetron 5mg i.v. – (ondansetron 16-24mg p.o.ili 8-24mg i.v dolasetron 100mg p.o) ili antagonisti dopamina – metoklopramid 10mg 3-4x dnevno – tietilperazon 10mg 3x dnevno 2.4. Kod primjene lijekova minimalnog emetogenog rizika ne preporuča se rutinska prevencija emeze. 3. Preporuke za prevenciju mučnine i povraćanja izazvanih peroralno primjenjenim lijekovima 3.1. Pri peroralnoj primjeni lijekova visokog i umjerenog emetogenog rizika za prevenciju emeze potrebno je peroralno primjeniti 5-HT3 antagonist koji se po potrebi može kombinirati s H2 antagonistima ili anksioliticima. 3.2. Pri peroralnoj primjeni lijekova niskog i minimalnog emetogenog rizika za prevenciju emeze dovoljno je primjeniti antagoniste dopamina uz eventualni dodavanje H2 antagonista ili anksiolitika. Tablica 7. Preporuke za prevenciju akutne i odgođene mučnine i povraćanja kod primjene peroralne terapije visokog i umjerenog rizika 5-HT3 antagonisti 1. dan – granisetron 2mg p.o. tropisetron 5mg p.o – (ondansetron 16-24mg p.o ili dolasetron 100mg p.o) +/- H2 blokatori +/- anksiolitici - diazepam 5-10mg i.v., 2-5mg 2-4x p.o. - lorazepam 0, 5-2mg i.v, 0, 5-2mg p.o 4-6x Preporuke za prevenciju akutne i odgođene mučnine i povraćanja kod primjene peroralne terapije visokog i umjerenog rizika antagonisti dopamina – metoklopramid 10mg 3-4x dnevno – tietilperazon 10mg 3x dnevno +/- H2 blokatori +/- anksiolitici - diazepam 5-10mg i.v., 2-5mg 2-4x p.o. - lorazepam 0, 5-2mg i.v, 0, 5-2mg p.o 4-6x 4. Preporuke za prevenciju mučnine i povraćanja kod primjene višednevnih, složenih kemoterapijskih protokola Pri primjeni višednevnih i složenih kemoterapijskih protokola potrebno je odrediti lijek s najvišim emetogenim rizikom te prema njemu prilagoditi profilaksu emeze. Ukoliko se u kasnijem tijeku liječenja uvodi lijek s višim emetogenim potencijalom od onog kome je do tad bila prilagođena profilaksa, po uvođenju emetogenijeg lijeka treba promijeniti i stupanj profilakse. Preporučaju se ranije navedena načela profilakse emeze prema kojima se uz visokoemetogene lijekove primjenjuje trojna profilaksa uz napomenu da bi, ukoliko je moguće, unutar skupine 5-HT3 antagonista trebalo izabrati palonosetron zbog njegovog produženog djelovanja. Za prevenciju odgođene emeze preporuča se dnevna primjena kortikosteroida od početka kemoterapije do dva dana nakon njenog završetka. 5. Preporuke za prevenciju mučnine i povraćanja kod visokodozne kemoterapije i transplantacije krvotvornih matičnih stanica Pacijenti koji su podvrgnuti viskodoznim kemoterapijskim protokolima i postupku transplantacije krvotvornih matičnih stanica u povećanom su riziku za emezu. Uzrok tome su s jedne strane kombinacije često dva i više visokoemetogenih lijekova, te infuzija DMSO-a, a s druge strane stanje samog pacijenta. Ovi pacijenti često imaju izražen mukozitis, smetnje u pasaži crijeva, različite infekcije i pojačanu anksioznost što sve pridonosi nastanku mučnine i povraćanja. Još nažalost ne postoje jasne smjernice za prevenciju i liječenje emeze kod ove naročito rizične skupine bolesnika. U ovih je bolesnika u više recentnih istraživanja ispitivana učinkovitost pojedinih 5-HT3 i NK1-antagonista, no budući da se radilo o studijama koje su provedene na relativno malom uzorku bolesnika smatra se da je prije donošenja čvrstih preporuka potrebno sakupiti i dodatna iskustva. Čini se da bi kod ove skupine bolesnika palonosentron mogao biti lijek prvog izbora. Za sada se preporuča primjena 5-HT3 antagonista i kortikosteroida, te eventualna primjena NK-1 antagonista. Doze i režim primjene navedenih antiemetika još nisu jasno definirani. 6. Preporuke za prevenciju mučnine i povraćanja kod primjene radioterapije 6.1. Za prevenciju emeze kod pacijenta kod kojih se primjenjuje postupak visoko emetogene radioterapije preporuča se primjena 5-HT3 antagonista prije svake frakcije i 24h nakon zračenja uz primjenu kortikosteroida uz svaku frakciju zračenja. 6.2. Za prevenciju emeze kod pacijenata kod kojih se primjenjuje postupak umjereno emetogene radioterapije preporuča se primjena 5-HT3 antagonista prije svake frakcije i 24h nakon zračenja uz mogućnost dodavanje kortikosteroida uz svaku frakciju zračenja. 6.3. Za prevenciju emeze kod pacijenata kod kojih se primjenjuje postupak nisko emetogene radioterapije preporuča se primjena 5-HT3 antagonista, antagonista dopamina ili kortikosteroida. 7. Preporuke za liječenje refraktorne mučnine i povraćanja Refraktorna mučnina i povraćanje nastaju kao posljedica neadekvatno provedene profilakse emeze ili, ponekad, nakon dobro provedene profilakse, koja iz nekog razloga nije postigla zadovoljavajući učinak. Važnost profilakse emeze, odnosno pridržavanje preporuka za njeno sprječavanje temelji se prvenstveno na činjenici da je refraktornu emezu vrlo teško liječiti. Liječenje treba pokušati antiemeticima iz skupina koje nisu korištene u prevenciji, a to su, ako se držimo preporuka za prevenciju, u prvom redu antagonisti dopamina, anksiolitici ili antipsihotici. Potrebno je pokušati i sa zamjenom jednog 5-HT3 antagonista drugim, uz napomenu da treba u terapiju uvesti palonosetron kao lijek prvog izbora ako ranije nije korišten. Zbog mogućih teških komplikacija refraktornog povraćanja neophodno je provesti i druge mjere potpornog liječenja kao što su adekvatna rehidracija i nadoknada elektrolita. Kod bolesnika koji imaju refraktornu mučninu i povraćanje potrebno je potražiti i eventualni drugi uzrok emeze (pitanje crijevne opstrukcije, infiltracije probavnog sustava osnovnom bolešću, jakog mukozitisa, proširenosti bolesti u središnji živčani sustav, itd.). Za sljedeće je cikluse terapije neophodno promijeniti strategiju prevencije emeze. Potrebno je odrediti novi, viši rizik pacijenta, napraviti reevaluaciju bolesti, razmotriti komorbiditet kao i moguće interakcije lijekova. 8. Preporuke za liječenje anticipatorne mučnine i povraćanja U nastanku anticipatorne mučnine i povraćanja značajnu ulogu ima psihološka komponenta. Najčešće se javlja kod anksioznih pacijenta i kod pacijenata koji imaju loša iskustva s ranijim liječenjem. Smatra se da je anticipatorna emeza posljedica ranije loše provedene prevencije te da je za sprječavanje njenog nastanka bitna dobra profilaksa, jer ukoliko se razvije, vrlo je refraktorna na terapiju. Ne postoje jasne smjernice za liječenje anticipatorne mučnine i povraćanja. Mogu se primijeniti anksiolitici i antipsihotici ili alternativni postupci (psihoanaliza, hipnoza, relaksacija) no ne postoji dovoljan broj kliničkih studija koje bi potvrdile učinkovitost ovih postupaka.

smjernice; antiemetici

nije evidentirano