hrvatski

Farmakogenetika i alkoholizam

Vezu između genetske predispozicije pojedinca i njegove sposobnosti da metabolizira neki lijek ili neki strani spoj proučava novija grana farmakoloških znanosti nazvana farmakogenetika. Razlike u sposobnosti metaboliziranja i bioaktivaciji lijeka mogu dovesti do teške toksičnosti ili neuspjeha terapije uslijed promjene odnosa između doze i koncentracije farmakološki aktivnog lijeka u krvi a rezultat su polimorfizma gena i/ili enzima uključenih u metabolizam lijeka. Najvažniji oksidativni enzimski sustav uključen u metabolizam lijekova je enzimska superporodica citokroma P450 (CYP). Zastupljenost pojedinih izoenzima u humanoj jetri vrlo je različita a najveći udio pripada skupini izoenzima porodice A, 2C, i 2E. Izoenzim CYP2E1 predstavlja glavni alternativni sustav kojim se metabolizira alkohol a odgovoran je i za metabolizam mnogih lijekova. CYP2E1 je kodiran jednim genom smještenim na 10. kromosomu a do sada je poznato njegovih sedam različitih lokusa. Identificirana su dva alela ovoga gena, C i c2. Mutantni alel c2 kojem nedostaje restrikcijsko mjesto RsaI povezan je s većom translacijskom aktivnosti, razinom proteina i enzimskom aktivnosti te rezultira pojačanim metabolizmom supstrata CYP2E1. Pokazalo se da alkohol djeluje na CYP2E1 na tri načina: kao induktor, kao supstrat koji se oksidira i kao inhibitor oksidacije drugih supstrata – lijekova. Početno kronično uzimanje alkohola ubrzava metabolizam lijekova-supstrata CYP2E1, izaziva njegovu indukciju te dovodi do relativne neosjetljivosti alkoholičara na većinu lijekova. Kronično uzimanje visokih koncentracija alkohola u daljnjoj fazi dovodi do pojačane oksidacije alkohola dok se metaboliziranje lijekova gotovo u potpunosti prekida, faza neosjetljivosti na lijekove. Dugoročna intoksikacija visokim koncentracijama alkoholom, inducira CYP2E1 do te mjere da pojačano metabolizira alkohol ali i lijekove, pa su u tih alkoholičara nerijetko potrebite mega doze određenog lijeka. Ako se određeni lijekovi i alkohol uzimaju istovremeno, kompetitivna enzimska inhibicija rezultira smanjenim klirensom i izrazito visokom razinom lijeka koja u nekim slučajevima može uzrokovati smrt. Iste posljedice mogu nastati uslijed genetskih mutacija enzima glavnog i/ili alternativnog metaboličkog puta alkohola. Metode molekularne biokemije razvijene u kliničkim laboratorijima omogućuju otkrivanje alelskih mutacija te prepoznavanje homozigotnih ili heterozigotnih nosioca mutantnih gena. Prednost molekularne dijagnostike na području farmakogenetike je upravo činjenica da rezultati farmakogenetske analize osiguravaju podatak o genotipskim/fenotipskim osobinama ispitanika glede njegove sposobnosti metaboliziranja lijeka prije samog početka terapije. Poznavanje polimorfizma enzima glavnog i alternativnog metaboličkog puta alkohola omogućuje da se načini odabir istovrsnog lijeka koji se metabolizira drugim enzimom te tako spriječe neželjene reakcije ili terapijske pogreške uslijed premale ili prevelike doze lijeka u alkoholičara.

farmakogenetika; alkoholizam

nije evidentirano