hrvatski

SINTEZA KONJUGATA MANOZE I ADAMANTANSKIH DESMURAMILDIPEPTIDA

Imunološki adjuvanti su tvari koje se dodaju cjepivima kako bi pojačale imunološki odgovor organizma na specifičan antigen. Među važnim skupinama adjuvanata ističu se peptidni adjuvanti – derivati muramildipeptida (MDP, N-acetilmuramil-L-alanil-D-isoglutamin), najmanje strukturne jedinice peptidoglikana koja pokazuje adjuvantsku aktivnost. Kako se MDP klinički ne upotrebljava zbog svoje pirogenosti i brze eliminacije, priređeni su mnogi njegovi derivati među kojima su i desmuramildipeptidi s lipofilnim adamantanskim skupinama vezanim za L-Ala-D-isoGln. Navedeni spojevi su apirogeni i netoksični, a pokazuju i imunomodulirajuću aktivnost in vivo. U sklopu ovog diplomskog rada priređena su dva nova adamantanska derivata desmuramildipeptida s potencijalnom adjuvantskom aktivnošću: (4R)-N-(adamantan-1-il)-5-amino-4-([(2S)-2-{;[(2R)-2-metil-3-α-D-manopiranoziloksipropanoil]amino};propanoil]amino)-5-oksopenta- namid (8) i (2S)-1-({;(2R)-5-[1-(adamantan-1-il)-1, 2, 3-triazol-4-il]metoksi-1-amino-1, 5-diokso- pentan-2-il};amino)-1-oksopropan-2-amonijev 2, 2, 2-trifluoroacetat (12). Adamantanska skupina u 8 je vezana direktno, kondenzacijom 1-aminoadamantan hidroklorida na Boc-zaštićeni L-Ala-D-isoGln, karbodiimidnom metodom uz EDC/HOBt aktivaciju. Nakon Boc-deprotekcije, dipeptidni dio u 8 je preko kiralne poveznice, (R)-3-hidroksi-2-metil-propanoata, vezan na benzilima zaštićenu D-manopiranozu. O-glikozidacija je postignuta stereoselektivnom trikloracetimidatnom metodom. Adamantanska i dipeptidna jezgra su u 12 premoštene 1, 2, 3-triazolnim prstenom koji je uveden bakrom(I) kataliziranom cikloadicijom između 1-azidoadamantana te propargilnog estera Boc-N-L-Ala-D-isoGln i propargil-benzoata. U navedenoj reakciji korišteni su bakrov(II) sulfat pentahidrat i natrijev askorbat kao katalitički sustav, u smjesi organskog otapala i vode pri sobnoj temperaturi. Cikloadicija između 1-azidoadamantana i propargil-benzoata je dodatno modificirana dodatkom dvije vrste kokatalizatora: dizajnerskog surfaktanta TPGS-750-M i β-ciklodekstrina. Na taj način je omogućena provedba reakcije u čistoj vodi i pri sobnoj temperaturi u dobrim prinosima, a dobiveni produkti su se odlikovali većom čistoćom. Priređene ciljne molekule i svi međuprodukti su pročišćeni i okarakterizirani IR i NMR spektroskopijama te spektrometrijom masa.

adamantan; adjuvant; bakrom(I) katalizirana cikloadicija između azida i alkina; desmuramildipeptid; manozilacija

nije evidentirano