hrvatski

EPIGENETSKA REGULACIJA PTPN12 GENA MOGLA BI UTJECATI NA IMUNOPATOGENEZU JUVENILNOG SPONDILOARTRITISA I POSLUŽITI KAO MJESTO DJELOVANJA NOVIH LIJEKOVA

CILJ: ranije provedeno ispitivanje genskoga izražaja bolesnika s juvenilnim spondiloartritisom (jSpA) pokazalo je promjene u izražaju četiri gena (TLR4, NLRP3, CXCR4, PTPN12) čiji proteinski produkti sudjeluju u procesima važnima za razvoj bolesti. Kako bi se otkrili mogući epigenetski mehanizmi regulacije navedenih gena ispitana je metilacija njihovih promotora te izražaj mikroRNK za koje se provedenim istraživanjima utvrdilo da imaju ulogu u njihovom prepisivanju i obradi. METODE: DNA metilacija promotora ispitana je metodom metilirane DNA imunoprecipitacije (meDIP). Pretragom baza podataka odabrano je 4 mikroRNK (miR-150, miR-146a, miR-181a, miR-223) za koje se utvrdilo da bi mogle imati ulogu u regulaciji gena važnih za razvoj jSpA te je ispitan njihov izražaj pomoću RT-PCR metode s odgovarajućim Taqman mikroRNK probama. Sve analize provedene su u skupini od sedmero novootkrivenih, neliječenih bolesnika s jSpA te u skupini od sedmero zdrave djece odgovarajuće dobi i spola. REZULTATI: statistička analiza nije ukazala na značajnu razliku u metilaciji promotorskih regija ispitivanih gena, no otkriven je trend pojačane metilacije gena PTPN12 u grupi bolesnika (p=0, 076). Nije bilo statističke razlike u izražaju ispitivanih mikroRNA između bolesnika i skupine zdrave djece. ZAKLJUČAK: jSpA je kompleksna bolest u kojoj dolazi do poremećaja međudjelovanja imunološkog sustava i čimbenika okoliša uz predisponirajući genotip. Jedan od najvažnijih mehanizama kojima okoliš utječe na procese unutar organizma je regulacija gena epigenetskim modifikacijama. U ovom istraživanju stoga je ispitan mogući utjecaj DNA metilacije i postranskripcijske modifikacije preko izabranih mikroRNK na gene koji su u bolesnika s jSpA pokazali razlike u izražaju. Rezultati nisu ukazali na statistički značajne razlike u metilaciji gena ili izražaju mikroRNK, što bi moglo biti i zbog malog broja sudionika, no opažen je jasan trend pojačane metilacije gena PTPN12, čime se može objasniti smanjen izražaj toga gena u liječenih i neliječenih bolesnika s jSpA. Produkt navedenog gena prepoznat je kao glavni regulator migracije dendritičkih stanica i imunološkog odgovora ovisnog o T- limfocitima, negativni regulator upale i migracije stanica crijeva te pozitivni regulator aktivnosti osteoklasta, što su sve procesi važni za razvoj jSpA. Rezultati našeg istraživanja u skladu su s rezultatima prijašnjih koji su pokazali kako se PTPN12 može utišati metilacijom. Nadalje, nedavno provedeno istraživanje pokazalo je da primjena hipometilacijskog agenta 5-Azac može pojačati izražaj PTPN12 gena u bolesnika s karcinomom dojke, čime se ukazalo i na mogući terapeutski potencijal ovog mehanizma. Stoga je primamljivo zaključiti kako bi i naši rezultati nakon potvrde u većim skupinama bolesnika mogli poslužiti za razvoj novih metoda liječenja bolesnika s jSpA.

PTPN12; NLRP3; TLR4; CXCR4; epigenetika; metilacija

nije evidentirano