hrvatski

Dizajn i sinteza sahakina, potencijalnih antimalarika dvojnog djelovanja

Malarija je smrtonosna bolest tropskih i suptropskih krajeva koja se prenosi ubodom komarca, a uzrokovana je parazitima roda Plasmodium, P. falciparum, P. knowlesi, P. vivax, P. ovale i P. malariae. U slučajevima zaraze P. vivax i P. ovale, merozoiti u jetri mogu prijeći u hipnozoite (latentni oblik) i tada se primakin (PQ), jedini dostupni hipnozoitocid, mora uvesti u terapiju. Međutim, sve više se javljaju otporni sojevi roda Plasmodium, što dovodi do neučinkovitosti postojećih lijekova i potrebe za otkrićem lijekova s novim mehanizmima djelovanja. Jedna od metoda razvoja novih lijekova je priprava hibridnih lijekova, u kojima su dva neovisna farmakofora kovalentno povezana. Histonske deacetilaze (HDAC) imaju ključnu ulogu u moduliranju strukture kromatina u stanicama sisavaca, u transkripciji i ekspresiji gena. Također je primijećeno da HDAC reguliraju transkripciju gena u P. falciparum. Tri od pet HDAC-a P. falciparum su Zn-ovisni enzimi, te ih vorinostat (suberoilanilid hidroksamska kiselina, SAHA), poznati inhibitor humane HDAC, također inhibira. Farmakofor u vorinostatu je terminalna hidroksamska kiselina koja kompleksira cink iz aktivnog mjesta HDAC. Temeljem tih saznanja dizajnirani su sahakini, konjugati primakina i vorinostata, za koje očekujemo da će imati dvojno antimalarijsko djelovanje, odnosno da će djelovati i na eritrocitnu i na hepatocitnu fazu plazmodija. Kako bismo provjerili našu hipotezu, mijenjali smo sljedeće parametre: duljinu i prirodu poveznice između primakinskog i hidroksamskog dijela molekule (zasićena ili nezasićena alkilna ili arilna poveznica), kao i supstituente na samoj hidroksamskoj funkcionalnoj skupini, pri čemu smo dobili četiri vrste derivata: O- benzilhidroksamske kiseline 4, nesupstituirane hidroksamske kiseline 5, O-metilhidroksamske kiseline 6 i N- metilhidroksamske kiseline 7. Reakcije sinteze spojeva 4–7 jednostavne su, a iskorištenja visoka. U tijeku je ispitivanje antimalarijskog djelovanja in vitro na eritrocitnu i hepatocitnu fazu parazita malarije.

primakin, vorinostat, hibridni lijekovi, malarija

nije evidentirano