hrvatski

Sinteza, karakterizacija i biološko djelovanje semikarbazida, urea i ureidoamida primakina

U okviru ovog doktorskog rada, koji predstavlja nastavak istraživanja o mogućnostima derivatizacije antimalarijskog lijeka primakina (PQ) u Zavodu za farmaceutsku kemiju Farmaceutsko-biokemijskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu, sintetizirane su bis-uree PQ 11 te uree i semikarbazoni 12 s velikim arilnim i hidroksialkilnim supstituentima, konjugati PQ i derivata cimetne kiseline (DCK) amidnog 15 i acilsemikarbazidnog tipa 16 te ureidoamidi PQ 20. Većina derivata PQ pripremljena je koristeći benzotriazolsku metodu – klorid 1- benzotriazolkarboksilne kiseline (BtcCl) s nukleofilima daje cijeli niz vrlo reaktivnih prekursora koji su upotrijebljeni u sintezi navedenih derivata PQ. Za pripremu bis-urea 11 primijenjena su dva sintetska pristupa. U prvom pristupu produkti su „rasli” sa semikarbazidne strane, a PQ je ulazio u molekulu zadnji, dok su u drugom pristupu produkti sintetizirani iz zajedničkog prekursora semikarbazida PQ 9. Drugi pristup bio je prikladniji za pripremu cijele serije bis-urea. Derivati PQ 9 sintetizirani su iz benzotriazolida 8 (uree 12a, b, e, f) ili 2c, d (semikarbazoni 12c, d) i odgovarajućih amina ili izravno iz PQ i izocijanata (urea 12g). PQ-DCK amidi 15 i acilsemikarbazidi 16 pripremljeni su iz odgovarajućih klorida 14 i PQ ili semikarbazida PQ 9. Amidi 15d, e, g pripremljeni su dodatno aminolizom benzotriazolida DCK 13 primakinom. Derivati PQ i aminokiselina ureidoamidi 20 pripravljeni su iz PQ i odgovarajućih amida N-(1-benzotriazolkarbonil)aminokiselina 19. Svi sintetizirani spojevi karakterizirani su uobičajenim analitičkim i spektroskopskim metodama te im je in vitro ispitano citostatsko djelovanje, kao i antioksidativno djelovanje na temelju sposobnosti redukcije 1, 1-difenil-2- pikrilhidrazila (DPPH) te inhibicije lipidne peroksidacije linolne kiseline i lipooksigenaze. Najbolje citostatsko djelovanje na staničnu liniju MCF-7 adenokarcinoma dojke pokazao je spoj 16j, a slijedio ga je 11f s povoljnijim omjerom citostatske aktivnosti i citotoksičnosti. Najjaču sposobnost redukcije DPPH pokazali su spojevi 16d, g, i, j, k, najjači inhibitori lipidne peroksidacije bili su spojevi 20c i 12d, a najsnažniji inhibitor lipooksigenaze bio je spoj 16d. Iz dobivenih rezultata može se zaključiti da su bis-uree i acilsemikarbazidni derivati primakina aktivniji od urea i amida te mogu poslužiti kao vodeći spojevi u razvoju novih citostatika i antioksidansa.

primakin ; semikarbazid ; bis-urea ; urea ; sinteza ; citostatsko djelovanje ; antioksidativno djelovanje

nije evidentirano