crta
Hrvatska znanstvena Sekcija img
bibliografija
3 gif
 Naslovna
 O projektu
 FAQ
 Kontakt
4 gif
Pregledavanje radova
Jednostavno pretraživanje
Napredno pretraživanje
Skupni podaci
Upis novih radova
Upute
Ispravci prijavljenih radova
Ostale bibliografije
Slični projekti
 Bibliografske baze podataka

Pregled bibliografske jedinice broj: 486004

Ostalo

Autori: Šimić, Goran
Naslov: Translacijska istraživanja Alzheimerove bolesti jučer, danas i sutra
( Past, present and future of Alzheimer's disease translational research )
Izvornik: mef.hr
Vrsta: Popularan rad
Godina: 2010
Ključne riječi: Alzheimer's disease; clinical trials; etiology; drugs; pathogenesis; risk factors; therapy
( Alzheimer's disease; clinical trials; etiology; drugs; pathogenesis; risk factors; therapy )
Sažetak:
S obzirom na nastanak AB, od njezina prvog opisa pa do današnjih dana bilo je rasprostranjeno vjerovanje o postojanju jedinstvenog uzročnika bolesti. To se svojstvo 80-tih i 90-tih godina pripisivalo isključivo amiloidu, kao središnjem činitelju u nastanku AB, a mogući slijed događaja koji dovode do bolesti nazvan je amiloidnom kaskadnom hipotezom. Sve do 1991. godine većina znanstvenika, čak i onih koji su se aktivno bavili proučavanjem AB, nije vjerovala da ova bolest čiji se simptomi i znakovi pojavljuju tako kasno u tijeku života može nastati zbog jednog jedinog „krivog“ slova u genomu koji broji nekoliko milijardi slova. Tada je pronađena prva mutacija gena za amiloidni prekursorni protein – APP (tzv. Londonska mutacija). Do danas je otkriveno sveukupno nekoliko stotina mutacija u ovome genu i genima za presenilin 1 i presenilin 2, što dovode do poremećene razgradnje APP proteina i posljedičnog povećanog stvaranja beta-amiloida u obiteljskim slučajevima bolesti. Nakupljanje beta-amiloida u obliku difuznih nakupina između i u samim živčanim stanicama smatrano je glavnim pokretačem patološkog procesa. Zbog još uvijek nepoznatih razloga topljivi amiloid se u izvanstaničnom prostoru s vremenom stvrdnjava u oblik štapićastih pločica koje pritiskanjem nastavaka živčanih stanica u njima uzrokuju stvaranje netopljivih snopića sačinjenih od sparenih uzvojitih tau proteina (ovi neurofibrilarni snopići karakteristična su patološka promjena u AB). Ipak, mutacije tih triju gena pojavljuju se u vrlo malom postotku sveukupnog broja oboljelih, a za većinu tzv. sporadičnih slučajeva još uvijek se ne može skicirati ovakav koliko-toliko vjerojatan model uzročno-posljedičnog slijeda događaja. Liječenje AB se 1990. godine temeljilo isključivo na simptomatskoj terapiji, no treba odmah reći da je i danas liječenje simptomatsko, a ne uzročno. Razvoj i registracija lijekova uobičajeno kasne za znanstvenim spoznajama, u prosjeku 10–15 godina. Otkada su Whitehouse i suradnici dokumentirali propadanje bazalne jezgre (čiji se neuroni projiciraju u moždanu koru, a koriste neurotransmiter acetilkolin) u oboljelih od AB 1981. godine, smatralo se da bi se pospješenjem djelovanja acetilkolina moglo liječiti AB. Trebalo je 12 godina do registracije takrina 1993., 16 godina do registracije donepezila 1997., 19 godina do registracije rivastigmina 2000., odnosno 20 godina do registracije galantamina 2001. godine. U međuvremenu je jasno pokazano da je propadanje živčanih stanica bazalne jezgre samo sekundarna i relativno kasna posljedica propadanja živčanih stanica u moždanoj kori, pa ne čudi činjenica da ti lijekovi samo prolazno i kratkotrajno usporavaju napredovanje bolesti, i to samo u nekih bolesnika u početnim stadijima bolesti. Danas znamo mnogo više nego prije, ali je prava slika toliko zamršena da dosadašnje spoznaje još uvijek nisu ni približno dovoljne za potpuno razumijevanje mehanizama nastanka bolesti, a bez temeljnih spoznaja neće biti moguće razviti niti primjerene načine liječenja. Jedna od najvažnijih spoznaja je da se propadanje živčanih stanica u AB preklapa s normalnim, uobičajenim starenjem, te se temelji na sveukupnom kumulativnom oštećenju zbog brojnih i raznolikih uzroka. Nažalost, većina istraživanja AB usredotočuje se još uvijek samo na starije oboljele osobe, a ne razmatra se dovoljno mogućnost postupnog oštećenja i gubitka sinapsi i živčanih stanica godinama prije nastanka promjena karakterističnih za AB. Sve dok bolesnici ne razviju ove promjene, njihovi mozgovi neuropatološki izgledaju vrlo slično kao i mozgovi osoba iz kontrolnih skupina. Stoga nije čudno da se znatan gubitak neurona, što se događa isključivo kao posljedica normalnog starenja, ne može dokazati ako se u analizu ne uključe i mlađe odrasle osobe. S druge strane, kad se na gubitak neurona koji pripisujemo samom starenju pridoda broj neurofibrilarnih snopića u AB, neka područja mozga, kao što su hipokampus i entorinalni korteks, pokazuju veći gubitak neurona nego što bi se on mogao objasniti samo neurofibrilarnim promjenama. To je dokaz da u AB postoje različiti mehanizmi propadanja živčanih stanica. Jedan od ključnih problema jest i činjenica da je gotovo nemoguće razviti dobar životinjski model za proučavanje bolesti koja je karakteristična za čovjeka, a traje 20 – 30 godina prije nastanka prvih kliničkih simptoma. Ne tako davno svjedočili smo da je nedostatak temeljnih spoznaja o mehanizmima nastanka AB rezultirao katastrofalnim neuspjehom pokušaja liječenja bolesti imunizacijom 360 bolesnika cijelom molekulom beta-amiloida (vakcina AN1792). Zbog aktivacije potpornih stanica te upale mozga i moždanih ovojnica umrlo je tridesetak bolesnika uključenih u ovaj pokušaj, a tvrka „Elan Pharmaceuticals“ bila je prisiljena prestati s cijepljenjem u ožujku 2002. godine. Sažeto, možemo reći da genetska istraživanja i dalje upućuju na beta-amiloid kao ključni pokretač nastanka AB, pogotovo kad se radi o obiteljskim slučajevima bolesti, dok kliničko-patološka usporedba upućuje na veću važnost patoloških promjena tau proteina... text truncated
Projekt / tema: 108-1081870-1942
Izvorni jezik: HRV
Znanstvena područja:
Temeljne medicinske znanosti,Kliničke medicinske znanosti,Psihologija
Upisao u CROSBI: gsimic@mef.hr (gsimic@mef.hr), 12. Lis. 2010. u 14:50 sati



Verzija za printanje   za tiskati


upomoc
foot_4